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Doença Articular Auto-Imune

Introdução


As doenças auto-imunes são moléstias imunológicas caracterizadas pelo dessaranjo na distinção entre o "self" e o "não-self"; em conseqüência, o animal produz anticorpos reativos à autocomponentes1.O resultado é a lesão tecidual, que no caso das articulações, pode afetar as cartilagens, a membrana sinovial, o líquido sinovial e até mesmo o osso subcondral. Muitas das doenças articulares imuno mediadas têm uma apresentação clínica similar, o que pode dificultar o diagnóstico.A classificação dessas doenças é baseada na presença ou ausência de mudanças erosivas nas articulações, sendo que essa classificação é sempre útil no diagnóstico.Critérios específicos existem para subdividir as artrites auto-imunes em síndromes reconhecidas dentro essa classificação, porém muitas dessas síndromes apresentam sinais clínicos e patológicos semelhantes.Classificar essas patologias é sempre útil para se estabelecer um prognóstico e formular um plano terapêutico2,3.

Fisiopatologia


A membrana sinovial é o local inicial dos eventos patogênicos em todos os tipos de doença articular auto-imune.Nos estágios iniciais, a camada que suporta o endotélio microvascular na membrana sinovial sofre danos, indicando que o fator que causa a sinovite é levado até a articulação através da circulação4.Acredita-se que esse fator é um antígeno que pode ser um organismo infeccioso5,6,7.Normalmente, esse antígeno causa uma reação inflamatória curta e é rapidamente removido, porém em alguns casos o antígeno pode persistir e causar uma sinovite crônica.A natureza desse antígeno e o mecanismo que leva a persistência do mesmo na membrana sinovial ainda são desconhecidos, mas com o avanço das pesquisas biomoleculares, os mecanismos subjacentes a esse processo vêm sendo elucidados. A produção e conseqüentemente a fagocitose de imuno complexos são a causa do desenvolvimento de uma sinovite crônica imuno mediada.Os imuno complexos são formados como resultado da resposta dos anticorpos a antígenos, que podem ser infecciosos ou não.Uma vez formados, esses imuno complexos irão ativar o sistema complemento que causa dano tecidual e libera produtos quimiotáticos para leucócitos polimorfonuclerares.Esses leucócitos migram até a articulação, onde irão fagocitar esses imuno complexos e liberar produtos que podem causar um dano tecidual ainda maior.Esses eventos são a resposta imunológica normal do organismo, porém, podem causar uma sinovite crônica no caso do antígeno persistir ou no caso da autoregulação do sistema imunológico falhar, mesmo sendo o antígeno eliminado.Também pode ocorrer uma exposição ou alteração de antígenos "self" após o dano inicial ao tecido, o que conseqüentemente reiniciará o processo. Resposta imune mediada por células também são muito importantes na patogenia dessas moléstias, principalmente linfócitos T e B, quando o estímulo antigênico é crônico7,8,9. Nas formas erosivas da doença articular imuno mediada, a sinovite crônica leva a formação de um tecido granuloso proliferativo conhecido como pannus.O pannus invade a cartilagem articular e causa erosão na cartilagem e no osso subcondral.Várias enzimas, incluindo proteases e colagenases são produzidas pelo pannus e são diretamente responsáveis pela destruição da articulação13. Manifestações extra articulares também são muito importantes, principalmente para diferenciar que tipo de doença auto-imune está acometendo o animal, e em sua maioria, ocorrem devido a deposição de imunocomplexos (ex: glomerulopatia) e pela formação de auto-anticorpos (ex: anticorpos contra células vermelhas).

Diagnóstico


Animais apresentando rigidez generalizada e pirexia, com ou não sinais de doença sistêmica devem ser considerados como possíveis portadores de doença articular imuno mediada.Primeiramente é preciso diferenciar a moléstia imunológica de outras causas de pirexia de origem desconhecida, como por exemplo, uma infecção viral.Em alguns casos é preciso se fazer um diagnóstico diferencial através de exames neurológicos e radiografias da coluna vertebral (discoespondilite), repetidas culturas de sangue durante episódios de pirexia (endocardite bacteriana), análises bioquímicas como creatina kinase (polimiosite) e exames sorológicos específicos (toxoplasmose).Uma vez que o diagnóstico de artrite imuno mediada é feito, um diagnóstico específico deve ser feito. A doença articular auto-imune pode ocorrer em qualquer idade de cães e gatos de diferentes raças.Os sinais clínicos podem variar de uma leve claudicação, até uma severa claudicação de um ou mais membros.Tipicamente, existe uma rigidez que aumenta após o descanso e melhora após o exercício, e que é bem mais evidente do que nas doenças articulares degenerativas.Em alguns casos há sinais de doença sistêmica, como pirexia, depressão, anorexia e leve linfoadenopatia.Pode haver atrofia muscular generalizada. Com raras exceções, essas doenças são caracterizadas por inflamação de múltiplas articulações, sendo tipicamente bilateral e simétrica, diferentemente das artrites sépticas de origem hematógena, que apresentam uma distribuição assimétrica.As articulações afetadas estão inchadas e doloridas quando palpadas; crepitação também pode estar presente.A instabilidade da articulação pode ocorrer em decorrência da ruptura de ligamento secundária a inflamação.Deformidades na articulação também podem ocorrer, particularmente nas formas erosivas da doença. Exames hematológicos pode demonstrar anemia em alguns casos; também pode haver trombocitopenia.No que tange as células brancas, pode haver leucocitose com neutrofilia com desvio à esquerda.Esses parâmetros hematológicos são indicadores de uma inflamação não específica. Pode haver aumentando nos níveis séricos de enzimas com a fosfatase alcalina, alanina transferase e aspartato transferase.Pode existir mudanças no nível sérico de proteínas e no de albuma-globulina; as globulinas estão aumentadas em casos de produção crônica de imunoglobulinas e diminuída em casos em que há perda de proteína por nefropatia, ou menos comum, perda de proteína por enteropatia. Devem ser feitas radiografias das articulações afetadas devem ser feitas e podem apresentar inchaço dos tecidos moles adjacentes a articulação, erosão das juntas, deformação da anatomia normal e formação de osteófitos.A característica mais importante das radiografias é aa distinção de doença erosiva ou não erosiva. Entretanto, a confirmação do diagnóstico só pode ser feita com artrocentese, onde o líquido sinovial irá apresentar normalmente sua viscosidade diminuída e uma contagem celular alta, apresentando de 20 a 80% de leucócitos polimorfonuclerares; uma cultura desse líquido também é interessante, para eliminar a probabilidade de uma artrite séptica.Pode ser feita também biópsia da membrana sinovial de pelo menos uma das articulações afetadas, e um moderado ou extensivo infiltrado celular irá aparecer.

Tratamento


No tratamento devem ser empregadas drogas imunossupressoras para tratar artrite imuno mediada no cão. Em geral, requer-se uma combinação de glicocorticóides e ciclofosfamida, azatioprina ou sais de ouro para obter remissão clínica deste distúrbio. Inicialmente, deve-se usar prednisona (2 a 4 mg/kg/dia durante 14 dias, em seguida 1 a 2 mg/kg/dia durante 14 dias) e azatioprina.Pode-se administrar ciclofosfamida (Cytoxan, Mead-Johnson, Evansville, Ind.; 50mg/m²) junto com ou no lugar da azatioprina num esquema de quatro dias consecutivos com três dias sem ou em dias alternados. O tratamento crônico com ciclofosfamida (i.e., > dois meses) está associado a maior risco de desenvolvimento de cistite hemorrágica estéril.Após um mês de terapia, o cão é reexaminado e o fluido sinovial é avaliado. A dose de corticosteróide é reduzida para 1 mg/kg a cada 48 horas e prossegue-se o tratamento com azatioprina e/ou ciclofosfamida. Recomenda-se avaliação mensal de fluido sinovial. Se após quatro meses persistir inflamação do fluido sinovial, devem ser acrescentados sais de ouro à terapia. A aurotioglicose (Solganol, Schering Corp., Kenilworth, NJ) é empregada numa dose de 1 mg/kg por via intramuscular uma vez por semana durante 10 semanas ou ate ocorrer remissão, seguida por 1 mg/kg por via intramuscular, a cada 30 dias. É incomum toxicidade, mas pode incluir febre, trombocitopenia, leucopenia, dermatite, glomerulonefrite e estomatite.Pode-se prever algum sucesso terapêutico se o diagnóstico for feito antes do aparecimento de lesão articular grave. Em muitos casos, entretanto, ocorre lesão significante na cartilagem articular antes que seja feito o diagnóstico. Muitos pacientes caninos em remissão requerem terapia adicional para controlar desconforto articular. Recomenda-se tratamento paliativo com altas doses de aspirina. A dose máxima que deve ser administrada é de 25 a 35 mg/kg a cada 48h, junto com alimento. Muitas drogas antiinflamatórias não-esteróides, não-aspirina, usadas em artrite reumatóide humana, são tóxicas em cães, causando erosão e ulceração gastrintestinal. A fenilbutazona (1 a 5 mg/kg três vezes ao dia) pode ser utilizada como um analgésico antiinflamatório junto com outra terapia. O uso prolongado justifica controle do hemograma para leucopenia em desenvolvimento, trombocitopenia ou anemia não-regenerativa indicando hipoplasia de medula óssea. A artrite reumatóide é um distúrbio progressivo, e mesmo com terapia adequada muitos cães se deterioram com o tempo.

Novas Perspectivas Terapêuticas


Como a doença que mais atinge os homens é a artrite reumatóide, muitas pesquisas são feitas tentando elucida-la, tentando achar novas drogas para a cura da mesma. Atualmente, as drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) já são indicadas logo no início do tratamento (dos 3 aos 6 primeiros meses) para todos os pacientes com diagnóstico estabelecido de artrite reumatóide18. Hidroxicloroquina, Sulfasalazina, Metotrexato, Leflunomide, Azatioprina e Ciclofosfamida são exemplos desse tipo de droga. Metotrexato é considerado a droga modificadora do curso da doença (DMCD) melhor tolerada16. Sua capacidade de reduzir sinais e sintomas de atividade da AR e melhorar o estado funcional foram relatadas16. Também bloqueia a progressão das lesões radiográficas17. Atualmente vem sendo considerada fármaco padrão no tratamento da AR18. Avanços biotecnólogicos recentes permitiram uma melhor compreensão da fisiopatogenia da AR e a produção de agentes biológicos geneticamente construídos e dirigidos contra elementos considerados com papel central na instalação e progressão da sinovite reumatóide (e a conseqüente destruição cartilaginosa e óssea) como as citocinas IL-1 e TNF-a19. Atualmente, encontra-se disponível comercialmente no Brasil o infliximab19, bloqueador do TNF-a, e já foram aprovados para terapêutica da AR, na Europa e Estados Unidos, outro inibidor do TNF- a (etanercept) e um antagonista da IL-1 (anakinra)19. Outros inibidores de TNF- a estão em fase de aprovação, como adalimumab, e outros agentes biológicos com diferentes mecanismos de ação, em fase de testes clínicos20. Embora a eficácia clínica e aparente segurança do infliximab e de outros novos produtos tenham sido demonstradas em ensaios clínicos com até dois anos de duração, é conveniente aguardar resultados de estudos a longo prazo. Seu custo elevado e administração por via parenteral limitam sua utilização de forma mais ampla21.Esses agentes estão indicados para os pacientes que persistam com atividade da doença. A linha de pesquisa mais recente é a de terapia genética, que se baseia no uso de vetores (um vírus, por exemplo), que levam até o sítio injuriado uma molécula de DNA que irá sintetizar uma molécula que atua na fisiopatologia da doença, diminuindo os seus efeitos.Muitas pesquisas estão sendo feitas, confirmando as boas expectativas em torno dessa terapia, pelos bons resultados alcançados com os modelos experimentais, no entanto, avanços são necessários para definir a estratégia a ser usada, pelas muitas dúvidas ainda existentes, como qual é o melhor vetor e quais moléculas têm melhores resultados22.

Tratamento Cirúrgico da Doença Articular Auto-Imune


Pode haver indicação de tratamento cirúrgico em pacientes portadores de doença articular auto-imune em situações onde medidas conservadoras não produzem controle dos sintomas e/ou não permitem níveis mínimos aceitáveis de qualidade de vida. É recomendada a artrodese no caso de indicação de tratamento cirúrgico. Não se deve aguardar comprometimento de várias articulações para então definir intervenção cirúrgica.Artroplastias de quadril e joelho indicadas precocemente apresentam resultados melhores que as indicadas em fases tardias. Operações bilaterais devem ser feitas na mesma seção cirúrgica em caso de deformidades acentuadas de quadris e joelhos.Testes de avaliação de qualidade de vida são altamente recomendáveis para avaliação da indicação cirúrgica dos pacientes. Normalmente o prognóstico dessas cirurgias é reservado.

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